Revelan un secreto molecular de la malaria que abre las puertas al desarrollo de nuevos fármacos

*Este contenido fue producido por expertos del Instituto Weizmann de Ciencias, uno de los centros más importantes del mundo de investigación básica multidisciplinaria en el campo de las ciencias naturales y exactas, situado en la ciudad de Rejovot, Israel.

El profesor Leslie Leiserowitz se interesó por primera vez por la malaria cuando era un niño en Sudáfrica. Su padre, que exploraba el continente en busca de madera para el negocio familiar, no solo trajo consigo historias de elefantes y gorilas, sino también erupciones cutáneas y zumbidos en los oídos, efectos secundarios de la quinina que tomaba para prevenir la malaria.

Décadas más tarde, mientras estudiaba cristales en el Instituto Weizmann de Ciencias, Leiserowitz se dio cuenta de que la malaria era, de hecho, sorprendentemente pertinente para su investigación. Se enteró de que el parásito de la malaria prospera dentro de los glóbulos rojos gracias a su habilidad para crear cristales, y se propuso estudiar estos cristales, uniendo fuerzas más tarde con un colega de la facultad de química, el profesor Michael Elbaum .

Un nuevo estudio, dirigido por Elbaum y Leiserowitz y realizado en colaboración con destacados equipos de investigación de todo el mundo, ha culminado en un artículo científico que podría ayudar a burlar al parásito de la malaria. Revela con un detalle sin precedentes la estructura de los cristales que el parásito construye para sobrevivir. Dado que se cree que la mayoría de los medicamentos antipalúdicos actúan interfiriendo en la formación y el crecimiento de estos cristales, los nuevos hallazgos podrían conducir a mejores medicamentos antipalúdicos.

“Se habían producido enormes avances en las tecnologías de obtención de imágenes, como la microscopía electrónica y de rayos X, y nos dimos cuenta de que podíamos aplicarlas para hacer algo bueno por la humanidad”, afirma Elbaum, explicando cómo surgió esta investigación. “Era una oportunidad que simplemente no podíamos dejar pasar”.

Aunque la incidencia de la malaria se redujo drásticamente en las dos primeras décadas del siglo XXI , la enfermedad sigue siendo un inmenso problema de salud mundial, que mata a más de medio millón de personas cada año, la mayoría de ellas niños pequeños. Gran parte de los esfuerzos de erradicación están destinados a controlar los mosquitos que, a través de sus picaduras, transmiten el parásito de la malaria, un organismo unicelular perteneciente al género Plasmodium.

Los medicamentos antipalúdicos también son esenciales para este esfuerzo, pero muchos de los medicamentos existentes han perdido su eficacia porque los parásitos se han vuelto resistentes a ellos. La mejora de los medicamentos podría ayudar a romper el ciclo de paso del parásito de los mosquitos a los humanos y viceversa.

La producción de cristales es un truco de supervivencia que utiliza el parásito para apoderarse de las células sanguíneas. Esta maniobra le permite alimentarse de hemoglobina, la proteína que transporta el oxígeno en la sangre. Al digerir la hemoglobina, se libera el hemo, un complejo molecular que contiene hierro y que es necesario para fijar el oxígeno.

(de izq. a der.) Prof. Michael Elbaum, Dr. Lothar Houben y Prof. Leslie Leiserowitz. Elbaum presentó recientemente los resultados del estudio en el simposio “Leslie at 90: A Scientific Odyssey”, celebrado en Weizmann para conmemorar el 90.º cumpleaños de Leiserowitz (Instituto Weizmann)

Sin embargo, una vez liberado de la proteína que lo rodea, el hemo es tan reactivo que puede matar al parásito. Ésa es precisamente la razón por la que el Plasmodium recurre a un truco de supervivencia: vuelve inofensivo el hemo al empaquetarlo en cristales de color oscuro conocidos como pigmento de la malaria o, más técnicamente, hemozoína. Cuando se descubrió en el siglo XIX , se pensó inicialmente que la hemozoína la producía el cuerpo del paciente en respuesta a la infección, pero finalmente se comprendió su verdadero origen (a través de las acciones del parásito).

En sus primeros estudios sobre los cristales de hemozoína, Leiserowitz se sintió fascinado por sus simetrías, un tema en el que había trabajado durante muchos años con su colega de Weizmann, el profesor Meir Lahav. Cuando se aplica a la malaria, este tema se convierte en una cuestión de vida o muerte: las diferentes formas en que las moléculas de hemo encajan en los cristales no solo crean diferentes simetrías, sino que también pueden afectar el crecimiento de los cristales, lo que, a su vez, puede sellar el destino del parásito. Sin embargo, estos matices estructurales eran demasiado sutiles para ser resueltos con los métodos de la época.

Mientras tanto, Elbaum había estado trabajando de forma independiente en el Plasmodium desde un ángulo completamente diferente. Junto con colegas de la Universidad Hebrea de Jerusalén, estaba estudiando las células del Plasmodium a medida que pasan por su peculiar proceso de replicación. Mientras que la mayoría de las células se dividen en dos, el parásito de la malaria primero hace numerosas copias de sus componentes dentro de un glóbulo rojo, luego se divide instantáneamente en múltiples parásitos hijos que luego infectan nuevas células sanguíneas.

Sección transversal de la vacuola alimentaria, el saco similar al estómago del Plasmodium, en el que digiere la hemoglobina. La imagen, obtenida mediante tomografía electrónica de transmisión por barrido criogénico (CSTET), revela varios cristales grandes del pigmento de la malaria en forma de cuchilla de cocina en el centro y numerosos cristales más pequeños en la periferia (Instituto Weizmann)

Cuando los científicos exploraron los núcleos celulares durante este proceso utilizando métodos de microscopía electrónica 3D recientemente disponibles, los cristales de hemozoína también aparecieron a plena vista. Por eso, cuando Leiserowitz presentó su trabajo sobre estos cristales en una reunión de la facultad, la colaboración con Elbaum fue un resultado natural.

La colaboración resultó fructífera desde el principio, en gran parte gracias a las nuevas tecnologías emergentes para estudiar la materia a escala nanométrica. En su primer estudio conjunto, los científicos arrojaron nueva luz sobre la formación de cristales utilizando la tomografía de rayos X blandos, un método que Elbaum había ayudado a desarrollar durante un año sabático en Berlín. Luego, un nuevo enfoque de la tomografía crioelectrónica que Elbaum desarrolló con colegas de Weizmann permitió el estudio de células intactas en las que se fabrica el pigmento de la malaria.

Por pura casualidad, en Weizmann se inauguró un nuevo laboratorio dedicado a la biología del parásito de la malaria, que proporcionó a Elbaum y Leiserowitz glóbulos rojos infectados de los que se podía extraer la hemozoína. Revelar la estructura de estos cristales naturales era crucial para las aplicaciones médicas, en particular porque el conocimiento estructural existente se había basado en gran medida en los cristales sintéticos, más fácilmente disponibles, utilizados en la mayoría de los estudios anteriores sobre la hemozoína.

(izq.) Dr. Debakshi Mullick y Dr. Idan Biran que formaron parte de los estudios sobre malaria (Instituto Weizmann)

Pero los cristales no revelaron sus secretos fácilmente. En busca de piezas del rompecabezas estructural que aún faltaban después de un detallado análisis tridimensional en Weizmann, Elbaum y Leiserowitz enviaron sus muestras de pigmento a colegas de la Universidad de Oxford y de la Diamond Light Source (el sincrotrón nacional del Reino Unido), que habían instalado un nuevo método de cristalografía electrónica que produjo imágenes asombrosas del pigmento. Una vez finalizado su análisis inicial, los científicos británicos sugirieron conseguir la colaboración de investigadores de otros lugares.

“A partir de entonces, la investigación se convirtió en una especie de carrera de relevos, en la que cada laboratorio sugería la participación de colegas con gran experiencia en otros campos”, recuerda Elbaum. “El grupo finalmente se expandió hasta convertirse en una especie de equipo estelar para realizar análisis cada vez más sofisticados”.

Finalmente, la lista de autores del estudio llegó a incluir a 17 investigadores de Israel, el Reino Unido, Austria, la República Checa y los Estados Unidos. Es decir, se necesitó una coalición de algunos de los laboratorios más avanzados del mundo y una batería de las últimas tecnologías para desentrañar la habilidad de supervivencia perfeccionada a lo largo de la evolución por un grupo de parásitos sanguíneos unicelulares.

La resistencia a los medicamentos actuales supone un reto importante en la erradicación de la malaria (REUTERS/Luc Gnago)

El resultado de esta colaboración internacional –una estructura tridimensional definitiva, átomo por átomo, del pigmento de la malaria– aportó una serie de valiosos conocimientos. Para empezar, resolvió un enigma generado por estudios anteriores, en los que los científicos de Weizmann habían observado cristales de una peculiar forma trapezoidal que se parecía a un cuchillo de cocina: el extremo de la “hoja” siempre era liso y afilado, como un cincel, mientras que el extremo del “mango” era variable y a menudo irregular.

“Nos preguntábamos cómo la naturaleza podía producir algo tan feo: estos cristales parecían como si hubieran sido mordidos por un lado”, recuerda Leiserowitz.

La estructura detallada resolvió el dilema del cuchillo de cocina. Las moléculas de hemo encajan en los cristales de pigmento de la malaria en pares, pero como las caras “frontal” y “posterior” de estas moléculas difieren químicamente, pueden emparejarse entre sí de cuatro maneras distintas. En otras palabras, hay cuatro bloques de construcción de hemo distintos, o unidades básicas, de cristales de hemozoína. Dos de ellos son simétricos, pero los otros dos son quirales, lo que significa que son imágenes especulares uno del otro y no se pueden superponer, como la mano izquierda y la derecha. Cuando crecen juntos en un solo cristal, el resultado puede ser una superficie atómicamente desordenada, incluido un extremo dentado. Una comprensión tan clara de las superficies de los cristales es esencial para diseñar o evaluar medicamentos que deben unirse al cristal para inhibir su crecimiento.

Los fármacos pueden lograr su objetivo de formas más complejas que detener el crecimiento de los cristales, pero la interrupción es vital también para esos otros efectos. Leiserowitz explica la complejidad utilizando una analogía de una fábrica de coches: “Imaginemos que estamos produciendo, digamos, 500 coches al día, pero al final de la línea, los conductores que tienen que retirarlos dejan de trabajar, por lo que todos esos coches se amontonan. Eso es exactamente lo que ocurre cuando un fármaco impide que las moléculas de hemo avancen para unirse a un cristal. Se amontonan y atascan las membranas, por lo que nada puede entrar ni salir, lo que ayuda a matar al parásito”.

La estructura cristalina de hemozoína resultó ser diferente de los modelos sintéticos anteriormente utilizados (Imagen Ilustrativa Infobae)

El estudio puede facilitar el diseño de nuevos fármacos, ya que permite, por ejemplo, calcular con mayor facilidad las interacciones entre los cristales y el medicamento. Además, los resultados aclararon qué facetas de los cristales crecen más rápidamente que otras e identificaron facetas cuyo crecimiento es más probable que se vea inhibido por la unión del fármaco. Por último, el estudio reveló diferencias sutiles pero esenciales entre los cristales naturales y sintéticos de la malaria, lo que subraya la importancia de diseñar futuros fármacos basándose en información estructural sobre los cristales reales fabricados por el parásito.

Elbaum presentó recientemente los resultados del estudio en el simposio “Leslie a los 90: una odisea científica”, celebrado en Weizmann para celebrar el 90 cumpleaños de Leiserowitz. Por supuesto, la publicación del artículo coincidió con este cumpleaños tan importante por pura casualidad, pero sin duda sirvió como una gran recompensa por las casi dos décadas de investigación de Leiserowitz sobre el pigmento de la malaria y por su interés de toda la vida en la malaria.

En estudios anteriores sobre el pigmento de la malaria, Elbaum y Leiserowitz habían colaborado con numerosos otros científicos que habían hecho contribuciones esenciales. Entre ellos se encontraban el Dr. Sergey Kapishnikov, ahora en el University College de Dublín y SiriusXT, Dublín, Irlanda, y el profesor Jens Als-Nielsen de la Universidad de Copenhague.

Los nuevos conocimientos sobre los cristales abren la puerta al desarrollo de tratamientos más efectivos (EFE/Edward McCellan)

Elbaum desarrolló la tomografía electrónica de transmisión por barrido criogénico (CSTET) junto con los Dres. Sharon G. Wolf y Lothar Houben del Departamento de Apoyo a la Investigación Química de Weizmann.

Elbaum trabaja en el Departamento de Física Química y Biológica de Weizmann, y Leiserowitz, en el Departamento de Química Molecular y Ciencia de los Materiales. Entre los autores del estudio también se encuentran el Dr. Paul Benjamin Klar de la Universidad de Bremen, Alemania; el Dr. David Geoffrey Waterman del Laboratorio Rutherford Appleton, Oxfordshire, Reino Unido; el Dr. Tim Gruene de la Universidad de Viena; el Dr. Debakshi Mullick del Departamento de Física Química y Biológica de Weizmann; los Dres. Yun Song, James Boris Gilchrist y C. David Owen de Diamond Light Source, Oxfordshire, Reino Unido; el Prof. Peijun Zhang de Diamond Light Source y la Universidad de Oxford, Reino Unido; el Dr. Wen Wen y la Prof. Noa Marom de Carnegie Mellon University, Pittsburgh, PA, EE. UU.; el Dr. Idan Biran del Departamento de Química Molecular y Ciencia de los Materiales de Weizmann; el Dr. Lothar Houben del Departamento de Apoyo a la Investigación Química de Weizmann; Prof. Neta Regev-Rudzki del Departamento de Ciencias Biomoleculares de Weizmann; Prof. Ron Dzikowski de la Universidad Hebrea de Jerusalén; y Dr. Lukas Palatinus del Instituto de Física de la Academia Checa de Ciencias, Praga, República Checa.

La investigación del profesor Michael Elbaum cuenta con el apoyo del Centro Fritz Haber de Química Física, que él dirige. El profesor Elbaum es titular de la cátedra Sam y Ayala Zacks.